一、引言

全球超90%恶性肿瘤相关死亡事件由肿瘤远处转移引发，肿瘤转移是多步骤级联的复杂生物学过程，依次经历原发灶肿瘤细胞脱离、局部侵袭、血管内渗、血液循环存活、血管外渗、远端器官定植增殖六大关键环节。癌细胞在从原发灶向远端脏器迁徙全过程中，持续暴露于多变的氧化微环境，由ROS异常累积诱发的氧化应激是贯穿转移全流程的核心胁迫因素。 ROS兼具细胞毒性与信号分子双重属性：过量自由基型ROS可直接破坏核酸、脂质与蛋白结构，触发肿瘤细胞凋亡、铁死亡等程序性死亡；适度浓度ROS通过氧化还原修饰调控多条促转移转录通路，成为肿瘤细胞启动侵袭转移的关键驱动力。现有研究证实，肿瘤细胞通过重塑线粒体代谢、激活NRF2、谷胱甘肽（GSH）、硫氧还蛋白三大核心抗氧化系统，精准平衡胞内ROS水平，规避氧化损伤同时利用氧化还原信号完成转移表型改造。

肺、肝脏为实体瘤最高发转移靶器官，骨骼肌则天然具备转移抵抗特性，器官间氧分压、脂质代谢模式、固有免疫细胞组成的差异形成差异化氧化应激微环境，直接决定播散肿瘤细胞的定植成败。本文基于近年细胞生物学与肿瘤氧化还原领域前沿进展，分阶段解析转移进程中ROS来源、动态变化及功能调控规律，探讨靶向氧化应激通路的临床转化前景。  

二、肿瘤转移级联反应中活性氧的多来源特征

肿瘤转移级联反应

Ueda Y, Kiyonaka S,et al. Oxidative stress in metastatic progression. Trends Cell Biol. 2025 Dec 10:S0962-8924(25)00264-8.

依据转移发生的空间位置，ROS分为肿瘤细胞内源性ROS与微环境外源性ROS两大类，在原发肿瘤灶、外周血液循环、远端继发器官三处呈现截然不同的生成模式。

（一）原发肿瘤部位ROS生成通路

1. 内源性ROS：原癌细胞受致癌基因突变、局部缺氧微环境双重刺激发生代谢重编程，线粒体氧化磷酸化电子漏增多；NADPH氧化酶（NOX）家族异常上调，脂肪酸氧化通量提升，共同驱动胞内ROS持续性升高，是原发灶氧化应激的内源基础。

2. 外源性ROS：肿瘤间质浸润的中性粒细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞在肿瘤局部富集，大量释放过氧化氢等活性氧，在肿瘤侵袭前沿形成氧化应激热点区域（oxidative hotspot），构建癌细胞生存的外部氧化压力。

（二）血液循环阶段循环肿瘤细胞（CTC）的ROS来源

肿瘤细胞突破基底膜进入脉管系统成为循环肿瘤细胞后，两大诱因诱发ROS上升：一是脱离细胞外基质（ECM）引发失巢应激、血流机械剪切力破坏细胞膜稳态，造成线粒体功能紊乱，内源ROS爆发；二是外周血中性粒细胞、多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）通过NOX2催化产生大量外源性ROS，同时中性粒细胞形成胞外诱捕网（NETs），进一步改变CTC周边氧化微环境。  

（三）远端定植器官的器官特异性ROS环境

不同脏器独特的生理代谢特征塑造差异化氧化应激水平，是决定转移倾向性的关键：

- 肺组织：肺泡高氧分压环境、RGCC–PLK1信号轴介导脂肪酸氧化加速线粒体产ROS；肺泡巨噬细胞、内皮细胞依托NOX系统持续分泌外源性ROS。

- 肝脏组织：肝细胞色素P450酶系、脂肪酸β-氧化产生大量内源ROS；库普弗细胞（肝固有巨噬细胞）在代谢应激下释放外源性ROS，双重氧化胁迫筛选适配的转移性癌细胞。

- 骨骼肌组织：固有高水平ROS持续构成强氧化屏障，大幅抑制肿瘤细胞定植，是骨骼肌天然抗转移的分子基础。

三、原发肿瘤微环境中氧化应激调控肿瘤早期侵袭与播散

原发灶内ROS发挥双向调控作用，浓度梯度决定促癌/抑癌效应分化，是肿瘤细胞启动局部侵袭的关键诱因。

（一）高浓度内源自由基ROS：抑制肿瘤进展

肿瘤细胞胞内过量自由基型ROS具备强细胞毒性，若无抗氧化系统及时中和，会直接诱导DNA氧化损伤、大分子降解，触发肿瘤细胞死亡，形成限制肿瘤增殖与侵袭的天然屏障；肿瘤内源抗氧化体系（GSH、NRF2通路）持续清除毒性ROS，是癌细胞存活的必备条件。

（二）微环境来源ROS：诱导EMT、驱动肿瘤侵袭

原发灶免疫细胞与间质细胞释放的外源ROS、低水平胞内ROS作为信号分子，调控上皮-间质转化（EMT）：ROS上调SNAIL、TWIST、ZEB、MYC等促EMT转录因子表达，抑制EMT负向调控蛋白BACH1活性，促使上皮样肿瘤细胞获得间质细胞表型，细胞极性消失、迁移侵袭能力增强。 EMT改造后的肿瘤细胞主动向氧化热点区域外侧迁徙，规避局部高氧化损伤，提示肿瘤早期播散是癌细胞应对氧化应激的适应性逃逸机制；同时ROS上调基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质胶原与纤连蛋白，打通局部侵袭的物理屏障，助力肿瘤细胞突破原发灶基底膜。

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四、外周循环阶段氧化应激决定循环肿瘤细胞存活与转移潜能

循环阶段内、外源ROS作用完全对立：内源ROS抑制CTC存活，外源ROS多促进CTC远端转移，二者动态平衡决定CTC能否顺利完成血管外渗。

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（一）胞内源性ROS：CTC死亡的重要诱因

ECM脱离、血流剪切应激诱发的胞内ROS过载，可诱导CTC发生失巢凋亡与铁死亡，是绝大多数循环肿瘤细胞在脉管内被清除的核心原因；CTC通过上调抗氧化基因、聚集形成细胞簇两种方式提升抗氧化能力：细胞聚集体可共享抗氧化物质、降低单个细胞氧化暴露，显著提升血液中存活概率。

（二）微环境外源性ROS：助力CTC存活与跨血管迁移

1. PMN-MDSC分泌的外源ROS激活CTC胞内NOTCH促存活信号通路，提升CTC抗凋亡能力；

2. 中性粒细胞来源ROS促进NETs结构形成，NETs可捕获循环肿瘤细胞，锚定血管内皮表面，为肿瘤细胞血管外渗创造附着位点，促进远端定植。

五、远端继发器官氧化应激：塑造器官转移倾向性

靶器官氧化应激强度直接决定播散肿瘤细胞定植效率，分为促定植的中等氧化环境与阻抑定植的高强度氧化环境两类。

（一）中低氧化水平脏器（肺、肝脏）：易感转移

肺与肝脏生理状态下维持中等强度ROS稳态，抵达的肿瘤细胞通过上调谷胱甘肽代谢、强化线粒体抗氧化功能即可耐受该氧化环境；适度ROS进一步重塑肿瘤细胞代谢，驱动增殖相关通路激活，促进继发性肿瘤克隆形成，是肺、肝脏成为高发转移器官的重要原因。

（二）高氧化水平脏器（骨骼肌）：天然抗转移

骨骼肌组织持续高水平ROS构成严苛氧化屏障，侵入骨骼肌的乳腺癌、黑色素瘤细胞极易因氧化损伤死亡；动物模型证实，人为增强肿瘤细胞谷胱甘肽抗氧化能力后，癌细胞在骨骼肌定植率显著上升，证明骨骼肌高氧化应激是限制肿瘤定植的关键防线，抗氧化代偿是肿瘤突破屏障的唯一路径。

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六、结论

氧化应激是调控肿瘤转移全进程的关键双刃剑：内源高ROS抑癌、内源信号水平ROS与外源微环境ROS促癌，在原发灶驱动EMT与局部侵袭、在循环中双向调控CTC存活、在远端器官决定定植成败；肺、肝、骨骼肌等脏器因固有代谢差异形成梯度氧化微环境，直接塑造肿瘤转移器官嗜性。随着ROS活体检测技术与抗氧化通路研究持续突破，靶向氧化还原稳态已成为转移性肿瘤新药研发的热门方向，结合患者年龄、肿瘤分期、原发器官特征的分层精准氧化靶向治疗，有望成为晚期转移性肿瘤全新治疗方案。

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