卵巢癌是妇科肿瘤致死首要病种，当前临床对转录后层面致癌驱动机制认知有限，靶向药物研发进程受阻。近年研究证实RNA剪接紊乱，特别是内含子滞留（IR），是推动肿瘤恶化的核心因素。2026年5月10日，山东大学李英伟教授作为唯一通讯作者，在期刊《Advanced Science》（影响因子14.1）发表题为Disruption of the SNRPF–DDX24–E2F4 Feedback Loop Uncouples Splicing and Transcriptional Regulation to Suppress Ovarian Cancer Progression的原创研究，完整揭示卵巢癌一套由SNRPF、DDX24、E2F4构成的致癌反馈环路，同时证实反义寡核苷酸（ASO）靶向SNRPF能够切断这条恶性调控通路，为卵巢癌精准治疗提供全新靶点。

DOI：https://doi.org/10.1002/advs.202523374

上皮性卵巢癌是卵巢癌最高发亚型，该病缺少成熟早期筛查方案，多数患者确诊时已进展至晚期。现阶段晚期患者标准方案为肿瘤细胞减灭术联合化疗，搭配PARP抑制剂、抗血管生成药物等维持靶向治疗，但上皮性卵巢癌完整发病机制仍存在大量空白，限制了预后标志物与新型靶向疗法开发。可变剪接是转录后调控核心环节，其中内含子滞留既往研究较少，却被证实能深刻左右肿瘤进程，解析该通路调控因子，能够完善卵巢癌分子标志物体系，为新药研发提供理论支撑。

人体近99.5%基因内含子依靠U2型主要剪接体完成剪切，剩余0.5%由U12次要剪接体处理。可变剪接失衡会生成致癌转录本，加速癌细胞增殖、侵袭，诱发化疗耐药，同时抑制抑癌蛋白表达。内含子滞留指成熟mRNA异常保留内含子片段，滞留序列极易生成提前终止密码子（PTC），启动无义介导mRNA降解通路（NMD），下调对应蛋白表达；同时还会改变蛋白功能结构域、产生肿瘤特有新抗原，多重途径调控肿瘤恶性表型。

剪接体由snRNP复合物组装而成，每个复合物包含7种保守Sm核心蛋白，SNRPF为其中一员。正常精准剪接是细胞稳态基础，编码Sm蛋白的基因异常广泛见于各类肿瘤，多个Sm蛋白已被证明可通过内含子滞留调控癌基因活性。但Sm蛋白在卵巢癌中的功能，以及其依托内含子滞留发挥作用的分子通路，此前尚无系统研究。

研究团队整合TCGA转录组、CPTAC蛋白质组公共数据库，全面筛选卵巢癌差异表达Sm蛋白，筛选结果显示SNRPF在高级别浆液性卵巢癌组织中异常高表达。过往仅在其他肿瘤中观察到SNRPF表达紊乱，其在卵巢癌中的生物学功能、内含子滞留相关调控机制均未被阐明，因此研究团队针对SNRPF开展系统功能与机制验证。

细胞与动物实验证实，SNRPF属于卵巢癌关键致癌驱动分子：肿瘤组织高表达SNRPF对应患者更差生存预后；人为敲低SNRPF，卵巢癌细胞增殖、侵袭能力显著下降，异种移植瘤生长被明显抑制。机制层面，敲低SNRPF会造成DDX24基因6号内含子滞留，该异常转录本破坏DDX24蛋白解旋酶C功能结构域，同时产生提前终止密码子，激活NMD通路降解DDX24 mRNA，大幅降低DDX24蛋白水平，削弱其促癌作用。 研究进一步发现，DDX24下调会引发E2F4基因2号内含子滞留，同样经NMD通路抑制E2F4表达；而转录因子E2F4可直接结合SNRPF基因启动子，上调SNRPF转录。三者相互调控，形成SNRPF–DDX24–E2F4自维持致癌反馈环路，将RNA剪接调控与基因转录过程紧密绑定，持续放大恶性信号。

团队采用反义寡核苷酸ASO靶向沉默SNRPF，可直接打断该恶性环路：通过诱导DDX24、E2F4基因发生内含子滞留，双重下调两种促癌分子。该策略在细胞模型、荷瘤小鼠模型、患者来源异种移植瘤模型中均展现出强效抑瘤效果。

该研究首次阐明卵巢癌中剪接-转录偶联的全新分子机制，明确内含子滞留是调控这条致癌环路的核心手段，验证了剪接体蛋白SNRPF作为卵巢癌靶向治疗靶点的巨大潜力，为后续卵巢癌靶向药物开发、预后标志物研发提供坚实理论依据。

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