2026年6月3日，由牛津大学、剑桥大学杨洋、崔雪皓、曲春润领衔的跨机构研究团队，在《Med Research》在线发表综述《Breaking Boundaries: Chronic Diseases and the Frontiers of Immune Microenvironments》，系统梳理免疫微环境调控慢性疾病的完整机制，总结靶向免疫微环境的临床转化策略，为慢性病精准预防、诊断与治疗提供全新研究框架。  

一、综述四大核心创新亮点

1. 首次系统性整合：完整梳理免疫微环境内免疫细胞、细胞因子、细胞外基质、囊泡等组分在多类慢性病中的作用通路；

2. 机制视角革新：从炎症反应、分子信号、细胞互作三维度解析微环境调控疾病进程的底层逻辑；

3. 临床转化总结：汇总靶向免疫微环境各类疗法的临床应用现状与发展前景，明确免疫调控的临床价值；

4. 提出精准防治方向：立足免疫微环境动态异质性，指明未来慢性病个体化防治的研究路径。  

二、免疫微环境：机体局部免疫生态完整体系

免疫微环境是由免疫细胞、分子信号、细胞外基质（ECM）共同构成的动态功能生态，也是连接免疫系统与组织病变的核心枢纽，其组分与功能可分为两大维度：  

（一）核心组成组分

1. 免疫细胞群

- 抑制稳态细胞：调节性T细胞（Treg）、调节性B细胞（Breg），通过分泌抑制因子避免过度自身免疫损伤；

- 巨噬细胞双亚型：M1促炎型、M2组织修复型，巨噬细胞极化失衡是类风湿关节炎、肾病、脂肪肝等疾病的标志性病理特征；

- 效应免疫细胞：T、B、树突状细胞参与抗原识别、炎症放大、抗体分泌全过程。

2. 分子信号介质

IL-6、IL-17、IL-1β、IL-33等细胞因子形成疾病特异性信号网络；细胞外囊泡可转运PD-L1等免疫抑制分子，直接削弱T细胞抗肿瘤、抗炎功能。

3. 细胞外基质ECM

透明质酸依分子量双向调控炎症，整合素介导免疫细胞与基质黏附、迁移，既是组织支架，也是免疫信号传导载体。  

（二）三大核心生理功能

免疫微环境通过三重机制参与机体稳态与病理重塑：

1. 免疫平衡调控：依靠代谢重编程、外泌体信号协同调控抗肿瘤、抗炎免疫应答；

2. 组织稳态维持：巨噬细胞清除凋亡细胞，介导炎症自然消退；

3. 病理重塑干预：间充质干细胞外泌体促进组织再生，血管正常化策略逆转局部免疫抑制状态。  

三、免疫微环境失调驱动慢性病的通用机制

慢性炎症、代谢重编程、免疫细胞功能紊乱三者相互交织，共同重塑局部微环境，是全部慢性疾病共有的核心致病驱动力：

1. 失控慢性炎症

短期炎症是机体防御修复手段，持续异常激活则诱发组织损伤：阿尔茨海默病中异常蛋白持续激活小胶质细胞诱发神经炎症；2型糖尿病慢性炎症与胰岛素抵抗形成恶性循环；动脉粥样硬化、心衰均由持续性血管炎症持续加重脏器损伤。

2. 细胞代谢重编程

肿瘤、炎症病灶内免疫细胞与病变细胞争夺葡萄糖，乳酸堆积抑制免疫细胞杀伤功能；炎症因子诱导内皮细胞糖酵解异常、线粒体功能受损，放大组织损伤，且不同器官存在特异性代谢失衡模式。

3. 免疫细胞浸润与功能失调

肾损伤单核细胞大量分化为M1巨噬细胞诱发纤维化；心肌损伤后修复型巨噬细胞数量不足延缓愈合；肿瘤病灶富集免疫抑制型巨噬细胞，PD-1/PD-L1通路持续激活，形成免疫逃逸微环境。  

四、免疫微环境在各类慢性病中的病理特征与靶向治疗进展

综述分类梳理心血管、呼吸、代谢、消化、肾病、自身免疫、神经退行性疾病、肿瘤八大类慢性病的免疫微环境特征与现有临床干预方案：  

1. 慢性心血管疾病

动脉粥样硬化由脂质沉积驱动IL-1β介导持续性炎症，巨噬细胞、T细胞过度活化加速斑块破裂；高血压、慢性心衰患者Treg保护性细胞减少，IL-6、TNF-α持续升高。 临床进展：IL-1β单克隆抗体已证实可降低心血管不良事件；免疫检查点抑制剂联合抗炎方案进入精准心血管治疗临床探索。  

2. 慢性呼吸系统疾病 

- 哮喘：Th2免疫通路主导，IL-4/IL-5/IL-13介导气道高反应，抗IgE、细胞因子生物制剂可有效控制重症哮喘；

- 慢阻肺：CD8+T、Th17驱动组织破坏，IL-33中和抗体具备治疗潜力，但长期用药安全性仍需验证。

3. 代谢性疾病（肥胖、糖尿病、脂肪肝、痛风）

脂肪组织M1巨噬细胞浸润诱发全身低度炎症，直接诱发胰岛素抵抗；1型糖尿病T细胞破坏胰岛β细胞，2型糖尿病存在Treg/Th17失衡；非酒精性脂肪肝NLRP3炎症小体激活释放IL-1β，推动肝纤维化。 痛风尿酸盐结晶激活NLRP3通路，抗IL-1β单抗Canakinumab可显著降低痛风急性发作频次。 临床候选靶点：NLRP3、CCR2/CCR5通路抑制剂、FGF21类似物、肠道菌群移植。  

4. 消化系统慢性疾病

幽门螺杆菌通过调控局部微环境持续诱发胃黏膜慢性炎症，提升癌变风险；克罗恩病、溃疡性结肠炎存在IL-12/23过度表达，JAK抑制剂、靶向生物制剂、微生态调节为主流治疗方向。  

5. 慢性肾病

巨噬细胞极化失衡、TGF-β通路激活是肾纤维化核心诱因；HCK抑制剂、纳米药物递送系统、IL-34靶向干预目前处于动物实验与早期临床阶段。  

6. 自身免疫病（红斑狼疮、类风湿关节炎）

机体免疫耐受丧失，自身反应性淋巴细胞异常活化；CAR-T、间充质干细胞（MSC）细胞疗法已在难治性病例中展现临床疗效，逐步推进临床普及。  

7. 神经退行性疾病

阿尔茨海默病补体通路过度激活损伤突触；帕金森病以α-突触核蛋白异常聚集诱发慢性神经炎症；靶向Aβ、Tau、补体分子的免疫疫苗、中和抗体均处于早期研发阶段。  

8. 肿瘤（肿瘤免疫微环境TIME）

病灶整体呈强免疫抑制、代谢紊乱状态；PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合CAR-T、iPSC-NK细胞疗法，大幅提升实体瘤治疗有效率，是当前转化医学研究热点。

五、领域现存核心挑战与未来研究方向

当前靶向免疫微环境治疗虽已取得阶段性临床突破，但领域仍存在三大关键瓶颈：

1. 微环境动态异质性：免疫组分随疾病进展持续改变，不同患者、同一患者不同病灶阶段免疫特征差异显著，难以实现标准化干预；

2. 多系统交叉互作：免疫系统与神经、内分泌、代谢系统深度交联，跨器官分子调控网络复杂，机制解析难度大；

3. 动物模型局限性：传统模式动物无法复刻人体长期慢性炎症进程，类器官等新型模型仍存在技术缺陷。

未来研究重点将聚焦：解析免疫微环境动态调控规律、开发器官特异性靶向递送药物、构建更贴合人体病理特征的疾病模型、推进个体化免疫调控方案临床转化。

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