引言

日常认知中，愉悦、低压力状态会提升体内多巴胺分泌，守护身体健康。本次郑颂国团队突破性证实：多巴胺并非仅调控情绪，还能直接发挥抗肿瘤功效，完整解析了“抑癌基因-多巴胺代谢-肿瘤免疫”调控通路，为晚期实体瘤开辟不依赖靶向突变基因的代谢免疫治疗新思路。

一、研究总览

基础信息

① 发表期刊：Cancer Letters（SCI双一区，影响因子IF=11.8，2026年8月初在线发表）

② 研究单位：上海交通大学医学院松江研究院、细胞与基因治疗研究院、附属松江医院、创新免疫治疗全国重点实验室

③ 通讯作者：郑颂国教授；第一作者：党军龙博士后

④ 论文标题：Tumoral AMER1 driven dopamine synthesis triggers cancer cell pyroptosis and licenses CD8+ T cell immunity in colorectal cancer

⑤ 核心结论：抑癌基因AMER1可调控肿瘤内多巴胺合成；多巴胺兼具直接诱导结直肠癌细胞焦亡、逆转CD8+T细胞耗竭、重塑抗肿瘤免疫微环境双重作用，补充多巴胺是可用于结直肠癌、肺癌等实体瘤的全新免疫治疗旁路策略。

二、研究背景：现有领域两大空白

（一）传统AMER1认知局限 

AMER1（FAM123B/WTX）是X连锁抑癌基因，10%–15%结直肠癌（CRC）存在该基因缺失/突变。过往研究仅认为AMER1通过抑制Wnt通路、阻断肿瘤细胞增殖发挥抑癌作用，忽略其对肿瘤微环境、抗肿瘤免疫的调控功能。

（二）多巴胺与肿瘤免疫机制不明 

肠道正常黏膜天然富集多巴胺，但学术界不清楚：肿瘤细胞内多巴胺合成如何调控、局部多巴胺水平是否影响杀伤性CD8+T细胞功能、能否通过多巴胺干预打破肿瘤免疫逃逸。 上述两大问题是结直肠癌免疫代谢领域长期存在的认知盲区，也是该研究的核心切入点。

三、四大递进式核心发现（完整AMER1-多巴胺抗癌轴）

（一）临床样本证实——AMER1缺失=肿瘤免疫抑制、预后变差

□ 结直肠癌患者肿瘤组织AMER1表达显著低于癌旁正常组织；

□ AMER1低表达对应更晚AJCC分期、淋巴结转移、患者总生存期大幅缩短；

□ AMER1缺失会造成肿瘤微环境白细胞、杀伤型CD8+T细胞浸润量大幅下降，肿瘤实现“免疫排斥”，躲避免疫攻击。

（二）分子机制——AMER1稳定多巴胺合成限速酶DDC，维持局部多巴胺供给

AMER1不调控DDC基因转录，而是直接与DDC蛋白物理结合，阻止DDC被蛋白酶体降解：

□ AMER1正常表达：DDC稳定存在，肿瘤细胞持续合成、分泌多巴胺；

□ AMER1突变/缺失：DDC快速降解，肿瘤局部形成“多巴胺真空”，双重抗癌效应同步消失。

（三）细胞自主层面——胞内高多巴胺诱导GSDMD依赖的免疫原性焦亡

肿瘤细胞内蓄积多巴胺激活NLRP3炎症小体、活化Caspase-1，切割GSDMD蛋白在细胞膜打孔，触发肿瘤细胞焦亡：

（1）直接裂解癌细胞，抑制肿瘤增殖；

（2）释放IL-1β等炎症因子，向免疫系统释放“肿瘤危险信号”，启动全身抗肿瘤免疫应答。

（四）微环境免疫层面——多巴胺逆转CD8+T细胞终末耗竭，长效维持杀伤能力

肿瘤微环境中多巴胺作为神经代谢信号，多层次修复抗肿瘤T细胞功能：

（1）促进引流淋巴结滤泡活化、T细胞克隆扩增；

（2）阻止CD8+T细胞进入无杀伤能力的终末耗竭状态（Texterm）；

（3）扩增干性CXCR5+前体耗竭T细胞（Tpex）、促进中央记忆T细胞（Tcm）分化；

（4）持续提升CD8+T细胞分泌IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B，稳定维持肿瘤杀伤活性；

（5）同步抑制免疫抑制细胞Treg，抬高肿瘤内CD8+/CD4+T细胞比值。

四、动物模型验证：多巴胺干预具备临床转化潜力、覆盖多癌种

团队通过体内实验模拟临床干预方案，验证治疗有效性：

（一）局部多巴胺注射干预

肿瘤原位补充外源性多巴胺，可完整复刻AMER1高表达的免疫重塑效果，显著压制肿瘤生长；

（二）泛癌种有效性

□ 结直肠癌MC38模型：肿瘤抑制效果显著；

□ 高度恶性肺癌CMT167模型：同样实现强效抑瘤，证明该通路适用于多种实体瘤，不局限于结直肠癌。

五、研究重大科学意义与临床转化前景

（一）理论创新：重新定义AMER1功能

打破“AMER1仅调控肿瘤细胞增殖”的固有认知，首次完整绘制致病链条： AMER1缺失→DDC降解→局部多巴胺匮乏→癌细胞规避焦亡+CD8+T细胞耗竭→肿瘤免疫逃逸、恶性进展 确立AMER1是结直肠癌关键“免疫代谢守门基因”，填补抑癌基因调控神经递质代谢、重塑肿瘤免疫的领域空白。

（二）临床转化价值（核心亮点）

针对AMER1等抑癌基因突变、无法直接靶向用药的晚期癌症患者，开辟全新“神经递质代谢旁路疗法”：

□ 干预思路：局部补充多巴胺、多巴胺类似物、多巴胺受体特异性激动剂；

□ 作用逻辑：绕开突变受损的抑癌基因，直接通过代谢途径重新激活全身抗肿瘤免疫监视；

□ 应用潜力：同时覆盖结直肠癌、肺癌等多种实体瘤，为晚期难治性肿瘤提供低成本、可落地的免疫联合治疗新方向。

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