摘要

化疗耐药、凋亡抵抗肿瘤是临床肿瘤治疗的核心难点，铁死亡作为铁依赖、脂质过氧化介导的新型细胞死亡模式，为该类肿瘤提供全新治疗突破口，但目前缺少可转化的靶点与生物标志物。该研究由上海交通大学王佳谊、乔永霞，山东大学杜鲁涛及德克萨斯大学Daolin Tang团队联合完成，于2026年8月4日在Molecular Cell发表研究论文《LZTFL1 rewires NADPH-glutathione metabolism to amplify ferroptosis》。研究通过CRISPR-Cas9全基因组筛选，证实亮氨酸拉链转录因子样蛋白1（LZTFL1）是调控肿瘤铁死亡的关键分子；LZTFL1通过促进葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）氧化，抑制NADPH生成、阻断谷胱甘肽（GSH）再生，进而诱发GSH耗竭；GSH缺失可激活AKT-mTOR-eIF4E通路正向促进LZTFL1翻译，形成放大铁死亡的正向前馈环路。体内实验证实LZTFL1-FHOD1-G6PD信号轴可显著提升多种肿瘤（含患者来源异种移植瘤PDX模型）铁死亡敏感性，降低胞内GSH、加剧脂质过氧化，抑制肿瘤增殖并延长荷瘤动物生存期。功能验证显示LZTFL1可逆转肺癌、卵巢癌顺铂耐药，其高表达与肺腺癌患者良好预后显著相关；现有FDA获批药物可上调LZTFL1表达，恢复耐药肿瘤对顺铂的药物应答。该研究明确LZTFL1兼具肿瘤预后标志物与增敏铁死亡/化疗的治疗靶点双重价值，为克服肿瘤化疗耐药提供全新代谢干预策略。

一、研究背景

（一）铁死亡与肿瘤耐药临床困境

铁死亡是区别于caspase依赖凋亡的程序性细胞死亡，核心特征为铁离子蓄积、脂质活性氧大量累积引发脂质过氧化。该死亡模式对凋亡抵抗肿瘤具备独特杀伤潜力，是近年肿瘤靶向治疗热点方向。 肿瘤细胞内谷胱甘肽（GSH）是抵御铁死亡的核心抗氧化屏障：SLC7A11转运体摄取胞外胱氨酸，合成GSH限速原料半胱氨酸；GSH依赖磷酸戊糖途径（PPP）再生，G6PD是PPP通路关键限速酶，负责生成NADPH；NADPH为GSH还原再生、GPX4清除脂质过氧化物提供还原当量。Erastin、RSL3等经典铁死亡诱导剂均通过破坏SLC7A11-GSH-GPX4轴触发铁死亡。 临床研究证实，肿瘤细胞GSH水平异常升高不仅拮抗铁死亡，同时介导顺铂等化疗药物的凋亡抵抗；但现阶段缺乏可靶向调控GSH代谢、逆转耐药的可靠分子靶点，限制铁死亡疗法临床转化。

（二）LZTFL1已知生物学功能

LZTFL1最初被发现参与Bardet-Biedl综合征（BBS）发病，该基因无义突变可诱发BBS纤毛病，临床表现为多指/趾、肥胖、认知损伤、性腺功能减退及肾功能损伤；蛋白层面LZTFL1可结合BBS复合体，调控纤毛膜蛋白转运。 既往肿瘤相关研究显示，LZTFL1在胃癌、肾癌、肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤中表达下调，基因缺失或低表达促进肿瘤恶性进展，但该分子是否参与铁死亡调控尚无报道。

二、核心研究结果

（一）CRISPR筛选鉴定LZTFL1为铁死亡正向调控因子

利用CRISPR-Cas9全基因组功能筛选，筛选调控肿瘤细胞铁死亡敏感性的关键基因，LZTFL1被显著富集；体外细胞实验验证，LZTFL1过表达显著增强Erastin、RSL3诱导的铁死亡，敲除LZTFL1则明显抵抗脂质过氧化与铁死亡损伤，证实LZTFL1是促进肿瘤铁死亡的关键调控蛋白。

（二）LZTFL1靶向G6PD抑制NADPH-GSH代谢轴  

机制解析证实LZTFL1直接作用于磷酸戊糖途径限速酶G6PD，促进G6PD氧化失活；G6PD功能受损直接阻断PPP通路，大幅降低胞内NADPH合成；NADPH供给不足直接抑制GSH还原再生，造成肿瘤细胞内GSH大量耗竭。 GSH作为GPX4必需辅酶，含量下降后细胞清除脂质过氧化物能力丧失，脂质过氧化爆发，驱动铁死亡发生。

（三）建立GSH耗竭介导的LZTFL1翻译正向前馈环路    

GSH耗竭会激活胞内AKT-mTOR-eIF4E信号级联通路；该通路从翻译水平上调LZTFL1蛋白合成，进一步提升细胞内LZTFL1丰度；更高水平的LZTFL1持续抑制G6PD、加剧NADPH与GSH缺失，形成放大铁死亡的前馈环路，持续放大氧化损伤，不可逆诱导肿瘤细胞死亡。

（四）LZTFL1-FHOD1-G6PD轴体内抑瘤、增敏铁死亡

体内动物实验证实存在LZTFL1-FHOD1-G6PD功能轴：LZTFL1协同FHOD1共同调控G6PD活性。 在多种皮下移植瘤及PDX患者肿瘤模型中，过表达LZTFL1可显著降低肿瘤组织GSH、升高脂质过氧化水平，明显抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存时间；单独铁死亡诱导剂抑瘤效果有限，联合上调LZTFL1可显著放大抗肿瘤效应。

（五）LZTFL1逆转顺铂耐药，具备临床预后价值

（1）细胞药敏实验

在顺铂耐药肺癌、卵巢癌细胞中恢复LZTFL1表达，可显著恢复肿瘤细胞对顺铂的药物敏感性，克服化疗耐药。

（2）临床样本分析

肺腺癌患者队列中，LZTFL1高表达人群总体生存期显著优于低表达患者，LZTFL1可作为肺腺癌独立预后正向标志物。

（3）药物转化潜力

已获批上市的FDA药物可有效上调肿瘤细胞LZTFL1表达，联合顺铂处理可逆转耐药肿瘤的药物抵抗，为临床联合用药提供新方案。

三、结论

该研究证实LZTFL1是调控肿瘤铁死亡的核心分子，通过抑制G6PD介导NADPH-GSH代谢崩溃，并建立AKT-mTOR-eIF4E依赖的正向前馈环路放大脂质过氧化与铁死亡。LZTFL1-FHOD1-G6PD信号轴在体内可显著抑制耐药肿瘤增殖、延长生存期；LZTFL1高表达可逆转顺铂耐药、提示肺腺癌良好预后，且现有FDA药物可实现LZTFL1上调。LZTFL1是兼具预后评估与靶向治疗价值的新型分子标志物，为克服肿瘤化疗耐药、开发铁死亡联合治疗方案提供全新代谢靶点。

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