在上一期中，我们系统梳理了肿瘤免疫微环境（TIME）的概念、分类及其在肿瘤免疫调控中的重要作用。掌握这些基础，是理解研究全貌的起点。

  
本期我们将聚焦“如何入局TIME研究”这一核心问题，通过三个真实研究案例，拆解科研人员从问题提出、技术路线设计，到关键机制验证的完整路径。

文章一

年份&期刊：2022年，《Theranostics》

影响因子：12.4

研究亮点

1. 首次聚焦复发性骨肉瘤中的CAFs功能：与以往研究主要关注原发性骨肉瘤不同，本研究专注于复发性病例，提供了新的生物学视角。

2. CAF亚群的功能异质性被系统性刻画：区分了多种CAF亚型，并揭示其与T细胞、髓系细胞等免疫细胞间的相互作用。

3. 揭示免疫调节相关关键信号轴：如CXCL12–CXCR4、TGFB1–TGFBR2 等配体–受体对在CAF与免疫细胞间的通信中发挥关键作用，提示其可能为免疫治疗靶点。

4. 通过细胞通讯网络模型构建免疫调控图谱：使用CellChat等工具构建细胞间通讯图谱，揭示CAF如何构建免疫抑制环境，促进肿瘤免疫逃逸。

技术路线

核心结论

复发骨肉瘤中的CAFs呈现出更强的免疫调节功能，通过激活TGF-β、IL-6等通路抑制T细胞功能、促进免疫抑制细胞扩增，是TIME中“幕后黑手”的关键角色之一。

文章二

年份&期刊：2023年，《Nature Communications》

影响因子：14.7

研究亮点

1. 多组学整合深入刻画“侵袭性生态位”：综合scRNA-seq、空间转录组（ST）、bulk RNA-seq与ATAC-seq，从空间定位、转录激活和染色质开放角度全面解析微环境互动。

2. 定义“侵袭性肿瘤细胞状态”：识别出一类富表达MMPs、EMT标志物、WNT5A等基因的侵袭型肿瘤亚群，空间定位于肿瘤前沿区。

3. 发现“信号中心型”CAF亚群：CAFs中一类亚群表现出强烈的配体表达，可能作为信号“放大器”调控肿瘤入侵。

4. 构建“侵袭性生态位”细胞通信图谱：揭示如WNT5A–FZD, IL6–IL6R, SPP1–CD44等轴是维持侵袭生态位的关键信号通路。

技术路线

核心结论

本研究通过多组学联用，系统构建了BCC“侵袭生态位”细胞–分子交互图谱，识别关键调控因子，为未来肿瘤侵袭性干预策略提供精准线索。

文章三

年份&期刊：2023年，《Gut》

影响因子：23.06

研究亮点

1. 首次明确识别胰腺癌TME中“促肿瘤型中性粒细胞”亚群：表达ARG2、IL1B、CXCL8等促炎和免疫抑制基因，具有典型N2-like特征。

2. 发现BHLHE40是该中性粒细胞亚群的关键调控因子：通过SCENIC与ChIP-seq预测并实验证实其调控糖酵解和炎症通路相关基因。

3. 糖酵解功能增强与免疫抑制功能正相关：BHLHE40高表达 → 糖酵解增强 → 抑制T细胞功能、促进肿瘤发展。

4. 小鼠模型中敲除Bhlhe40显著延缓肿瘤生长：进一步验证该亚群的致瘤作用。

技术路线

核心结论

本研究揭示了一类由BHLHE40驱动、糖酵解活性亢进的“促肿瘤型”中性粒细胞在胰腺癌中的关键作用，指出了代谢-免疫耦合的新机制，并提供了潜在的靶点干预方向。

小结：TIME研究进入“共犯联盟”解码时代

这三篇研究以不同的技术路径切入，共同呈现出一个观点：肿瘤不再是“癌细胞vs免疫细胞”的简单对抗，而是多种细胞合作共谋的复杂网络。尤其是CAFs，已经不再是“背景板”，而是能调控免疫反应、驱动肿瘤侵袭的关键角色。

对于从事肿瘤研究或临床转化的你，这些研究为我们提供了如下启示：

• 解码TIME需要多维视角：单细胞技术揭示异质性，多组学整合还原空间动态；
• 靶向“共犯”可能优于单打独斗：未来的治疗策略可从“免疫+微环境重塑”入手；

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