一、造血干细胞发育的生物学背景
造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）作为维持终身造血功能的核心细胞，其起源可追溯至胚胎早期的主动脉 - 性腺 - 中肾（Aorta-gonad-mesonephros, AGM）区。在胚胎发育过程中，主动脉生血内皮细胞（Hemogenic Endothelial Cell, HEC）通过内皮造血转化（Endothelial to Hematopoietic Transition, EHT）生成造血干细胞前体（Pre-HSC），最终成熟为具备自我更新和多向分化潜能的功能性 HSC。这一过程受造血微环境中细胞组分、信号分子等构成的复杂网络调控，是胚胎发育中高度精密的生物学事件。
胚胎造血发育分为原始造血、永久造血前体形成和 definitive 造血三个阶段，AGM 区作为永久造血的关键部位，其微环境对 HSC 前体的产生与成熟至关重要。近年来，随着技术进步，造血微环境中支持细胞的调控作用逐渐明晰，其中巨核细胞的潜在功能成为研究焦点。
二、胚胎巨核细胞的异质性研究基础
巨核细胞（Megakaryocyte, Mk）传统上被认为是成体骨髓中负责血小板生成的终末分化细胞，由巨核祖细胞（Mk Progenitor, MkP）分化而来，尺寸可达 50-100μm，数量相对稀少。但近年研究证实，巨核细胞存在显著异质性，在胚胎与成体阶段均有不同功能亚群。
胚胎巨核细胞出现时间早于成体造血组织，小鼠胚胎第 8.5 天即可在卵黄囊和 AGM 区检测到。除早期血小板生成外，胚胎巨核细胞可能通过分泌细胞因子、参与微环境构建等方式发挥额外作用。尽管已知成体巨核细胞参与 HSC 稳态维持，但其在胚胎期 HSC 前体发育中的具体功能和分子机制长期未被阐明。
Mk调控造血干细胞前体发育的示意图
三、巨核细胞调控 HSC 前体发育的核心发现
南方医科大学李专课题组在《The EMBO Journal》的研究，通过巨核细胞特异性示踪和剔除小鼠模型，首次在体内证实胚胎巨核细胞是 AGM 区 HSC 前体发育的关键调控者。实验显示，剔除胚胎巨核细胞后，AGM 区 HSC 前体数量显著减少，成熟过程受抑，明确了巨核细胞对 HSC 前体产生与成熟的必要性。
借助单细胞 RNA 测序技术，研究发现胚胎巨核细胞存在功能亚群，其中 CD226 富集的亚群在 HSC 前体周围聚集且分泌活跃。分泌组学分析鉴定出肿瘤坏死因子超家族成员 14（TNFSF14）为其主要功能因子，体内外实验证实 TNFSF14 通过结合 HSC 前体表面受体，激活下游通路，促进 EHT 过程启动，调控前体早期发育。
四、调控机制的分子解析与生物学意义
该调控机制涉及多重环节：CD226 阳性巨核细胞亚群定植于 AGM 区微环境，通过分泌 TNFSF14 为 HSC 前体提供信号刺激，推动其从生血内皮细胞向造血前体的命运转化，并维持其增殖与干细胞特性。这一发现将巨核细胞纳入胚胎造血微环境核心调控网络，拓展了对 HSC 发育机制的认知。
理论上，该研究首次明确胚胎巨核细胞的微环境调控功能，为造血起源研究提供新视角；应用层面，CD226 阳性巨核细胞亚群及 TNFSF14 为体外诱导功能性 HSC 提供了新靶点，有望推动再生医学与血液病治疗的发展。
五、研究展望与未来方向
尽管取得突破，仍有诸多问题待探索：巨核细胞亚群的命运决定机制、TNFSF14 之外的协同因子、细胞外囊泡或代谢物的调控作用等。此外，胚胎与成体巨核细胞调控功能的差异及疾病状态下的机制变化，也是重要研究方向。随着时空调控技术和类器官模型的应用，未来研究将更精准解析胚胎造血微环境动态调控，深化对造血发育的理解，为造血疾病治疗和 HSC 体外制备提供新策略，兼具理论与应用价值。
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