Notch 信号通路在肿瘤微环境中的调控作用及机制

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Notch 信号通路作为进化上高度保守的细胞间通讯机制，通过相邻细胞表面配体与受体的直接相互作用，调控细胞命运决定、增殖及分化等关键生物学过程。在肿瘤微环境（TME）中，Notch 信号通路通过与血管内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞及肿瘤干细胞等组分的复杂互作，深刻影响肿瘤进展、治疗抵抗及转移等恶性表型。本文系统阐述 Notch 信号通路的分子机制及其在肿瘤微环境各组分中的调控作用，揭示其作为肿瘤治疗靶点的潜在价值。

一、Notch 信号通路的分子机制

Notch 信号的传递依赖于跨膜配体与受体的直接接触，其核心分子事件包括受体激活、切割及核内信号转导：

（一）配体与受体的组成

哺乳动物中，Notch 配体属于 Delta/Serrate/LAG-2（DSL）家族，包括 3 种 δ 样配体（DLL1、DLL3、DLL4）和 2 种锯齿样配体（Jag1、Jag2），均为跨膜蛋白；Notch 受体则包含 4 种亚型（Notch1-4），由胞外区、跨膜区及胞内区（NICD）组成，其中胞外区含表皮生长因子（EGF）重复序列，负责与配体结合。

（二）信号转导过程

当配体与受体结合后，Notch 受体发生构象变化，依次经 ADAM 金属蛋白酶和 γ- 分泌酶切割，释放胞内结构域 NICD。NICD 进入细胞核后，与转录因子 CBF-1/Su（H）/LAG1（CSL）结合，招募转录共激活因子（如 MAML）取代共阻遏物，启动下游靶基因（如 Hes、Hey 家族）的表达。这种信号传递方式具有细胞接触依赖性和双向性—— 不仅受体细胞接收信号，配体细胞也可能通过反向信号传导发生表型改变。

（三）信号的多样性调控

Notch 信号的功能多样性取决于多种因素：配体 - 受体组合的特异性（如 DLL4 优先激活 Notch1，Jag1 可结合 Notch2/3）、信号强度（持续激活与瞬时激活导致不同转录程序）及细胞类型背景（同一信号在干细胞与分化细胞中引发不同响应）。这种可塑性使 Notch 信号能适应肿瘤微环境的复杂需求，参与多种病理过程的调控。

二、Notch 信号在肿瘤微环境组分中的调控作用

肿瘤微环境由血管内皮细胞、免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）及细胞外基质等组成，Notch 信号通过调控这些组分的功能，影响肿瘤的恶性进程。

（一）调控肿瘤血管生成

血管新生是肿瘤获取营养和氧气的关键过程，Notch 信号通过平衡内皮细胞的 “尖端细胞”（tip cell）与 “茎细胞”（stalk cell）命运，调控血管萌芽与分支：

DLL4-Notch 通路：DLL4 在 tip 细胞高表达，通过激活邻近 stalk 细胞的 Notch 信号，抑制 VEGFR2 的表达，限制其增殖能力，维持血管结构的有序性；DLL4 缺失会导致血管过度分支、结构紊乱，反而降低灌注效率。

Jag1 的拮抗作用：内皮细胞中 Jag1 与 DLL4 功能相反，其过表达可促进血管密度增加，而 Jag1 缺失则抑制肿瘤血管生长及肿瘤进展。

周细胞招募：内皮细胞表达的 Jag1 可激活周细胞前体的 Notch 信号，诱导其分化为成熟周细胞，增强血管稳定性，同时为肿瘤细胞转移提供 “通道”。

Notch 信号还通过促进内皮细胞的炎症反应（如 IL-8 分泌），增强肿瘤细胞的跨内皮迁移能力，加速转移进程。

（二）调节肿瘤免疫微环境

Notch 信号通过调控免疫细胞的功能，参与肿瘤免疫抑制或免疫激活的平衡：

CD8⁺T 细胞活化：DLL1 与 T 细胞表面的 Notch1/2 结合，可促进颗粒酶 B 和 IFN-γ 的分泌，增强细胞毒性；恢复 DLL1-Notch 通路可逆转 T 细胞耗竭，提升抗肿瘤免疫应答。

巨噬细胞极化：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型受 Notch 信号调控 —— 激活 Notch 可促进 M1 型极化（抗肿瘤表型），增强抗原呈递能力；而 Jag1 介导的 Notch 信号则可能诱导 M2 型极化（促肿瘤表型），通过分泌 IL-10 等细胞因子抑制免疫反应。

其他免疫细胞：在结肠癌中，肿瘤细胞经 EMT 后高表达 Jag2，可激活髓系来源抑制细胞（MDSCs）的 Notch 信号，促进其浸润并增强免疫抑制；Notch 信号还可能通过调节 Treg 细胞的功能，影响肿瘤免疫耐受。

（三）调控癌症相关成纤维细胞（CAFs）

CAFs 作为肿瘤微环境的主要基质细胞，其活化与功能受 Notch 信号的严密调控：

CAFs 的活化：Notch1 缺失可诱导 CAFs 的衰老相关分泌表型（SASP）向促炎表型转化，促进肿瘤启动；在结肠癌中，Notch 信号介导骨髓基质细胞向 CAFs 分化，后者通过分泌 IL-6 激活肿瘤细胞的 Notch 通路，形成正反馈 loop。

化疗耐药：CAFs 表达的 Jag1 与乳腺癌细胞的 Notch3 结合，可诱导其耐药表型；CAFs 释放的外泌体也可通过激活肿瘤细胞的 STAT1-Notch 通路，增强其对化疗药物的抵抗。

（四）维持肿瘤干细胞特性

Notch 信号是肿瘤干细胞（CSCs）自我更新能力的关键调控者，其功能依赖于与微环境组分的互作：

内皮细胞的作用：血管内皮细胞通过分泌 Jag1，激活 CSCs 的 Notch2 信号，诱导 Hey2 表达，增强其侵袭性和化疗抵抗（如 B 细胞淋巴瘤）。

CAFs 的调控：成纤维细胞分泌的 CCL2 可激活乳腺癌 CSCs 的 Notch1 信号，维持其干性；头颈部肿瘤中，Jag1 通过诱导 KLF4 的表达，促进 CSCs 表型及耐药性。

双向信号交流：乳腺癌 CSCs 表达的 DLL1 可激活巨噬细胞的 Notch 信号，后者通过分泌 Wnt 配体反作用于 CSCs，形成 “CSCs - 巨噬细胞” 的旁分泌环路，增强自我更新能力。

三、Notch 信号与其他通路的交叉调控及治疗潜力

（一）与其他信号通路的互作

Notch 信号通过与肿瘤微环境中的其他通路（如 Wnt、Hippo、IL-6/STAT3、TGF-β 等）交叉对话，形成复杂调控网络：

IL-6/STAT3-Notch：CAFs 分泌的 IL-6 可激活肿瘤细胞的 STAT3，后者直接上调 Notch 配体 / 受体的表达，增强 Notch 信号。

Wnt-Jag1：Jag1 是 Wnt 信号的靶基因，在乳腺癌和结肠癌中，Wnt 通路的激活可通过上调 Jag1，增强 Notch 介导的干细胞特性。

TGF-β-Notch：TGF-β 可诱导肿瘤细胞表达 Jag1，后者通过激活间质细胞的 Notch 信号，促进其分泌 TGF-β，形成正反馈，加速纤维化及肿瘤进展。

（二）靶向 Notch 信号的治疗策略

针对 Notch 信号的抑制剂（如 γ- 分泌酶抑制剂 GSIs、抗 DLL4/Jag1 抗体）在临床前研究中显示出抗肿瘤潜力，但需考虑其对肿瘤微环境的复杂影响：

血管靶向：GSIs 可抑制内皮细胞的 Notch 信号，减少肿瘤血管生成；抗 DLL4 抗体则通过破坏血管稳态，降低肿瘤灌注，但可能同时增强免疫细胞浸润，需联合其他疗法。

免疫联合治疗：Notch 抑制剂与 PD-1/PD-L1 抑制剂联用，可逆转 T 细胞耗竭，增强免疫应答；靶向 Jag1 的药物可能减少 M2 型 TAMs 的浸润，改善免疫微环境。

由于 Notch 信号在正常组织中也发挥重要作用，其抑制剂的毒副作用（如胃肠道毒性）仍是临床应用的主要挑战，需开发细胞特异性或微环境响应型的靶向策略。

结语

Notch 信号通路通过与肿瘤微环境各组分的动态互作，在血管生成、免疫调节、基质活化及干细胞维持中发挥多效性作用，其功能的复杂性源于配体 - 受体组合的特异性、与其他通路的交叉调控及细胞类型的依赖性。深入解析 Notch 信号在肿瘤微环境中的调控网络，不仅有助于揭示肿瘤恶性进展的机制，更为开发精准靶向治疗策略（如联合免疫治疗）提供了理论基础。未来研究需聚焦于 Notch 信号在不同肿瘤类型中的特异性作用，设计兼具有效性与安全性的治疗方案。

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