一、肠道菌群定植抗性机制：营养竞争抑制病原体入侵
肠道菌群构成一个复杂的生态系统，可依据其功能特性划分为三类：有益菌、中性菌与病原菌。其中，有益菌作为肠道定植菌的核心组成部分，在维持肠道稳态与健康中发挥关键作用；中性菌亦称为条件致病菌，其影响常依赖于宿主体内环境；而病原菌则为有害细菌，如沙门氏菌、幽门螺杆菌等，具有引发感染与疾病的潜在风险。肠道菌群的一项重要生理功能是抵御病原体定植及由此导致的感染，该保护机制被称为定植抗性。
关于肠道菌群如何有效抑制病原菌入侵，2023年12月15日发表于《科学》期刊的一项研究，题为“Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking”，系统阐释了人类肠道菌群防御病原体定植的作用机制。该研究指出，高多样性的肠道微生物群落可通过竞争关键营养物质，有效限制病原菌的生长与定植，从而提升宿主对感染的抵抗能力。
二、肠道菌群定植抗性机制的研究现状与挑战
已有研究揭示，微生物群通过多种机制介导定植抗性，主要包括对营养与空间资源的竞争、通过毒素等代谢产物的直接拮抗作用，以及增强宿主对病原体的免疫应答。然而，这些机制往往具有较高的环境特异性，其效能通常依赖于特定菌株或细菌种属的存在。在高度多样化的肠道微生物生态系统中，目前尚缺乏普适性的理论框架或判别标准，用以系统预测某一微生物群落的保护性潜能或其允许病原体定植的易感性。
为深入探究此问题，本研究设计实验体系，考察人类肠道细菌对两种关键细菌病原体定植过程的影响。实验分别在体外培养模型与无菌小鼠体内模型中进行，旨在比较不同微生物群落结构对病原体定植抵抗能力的差异，从而为理解与预测微生物群落的保护功能提供实证依据。
三、研究结果：物种单一性制约保护效能与群落多样性的关键作用
为系统评估不同肠道共生菌在抵御病原体定植中的相对重要性，研究团队筛选了100种人类肠道共生菌，通过两类共培养实验模拟肠道内竞争的不同阶段：一为生态入侵实验，模拟病原体入侵已定植共生菌的环境；二为竞争实验，模拟病原体与共生菌同时定植时的直接竞争。以肺炎克雷伯菌和鼠伤寒沙门氏菌为模式病原体，评估各共生菌在两种实验体系中抑制病原体生长的能力，并据此对菌株进行保护效能排序。
研究显示，在长期竞争实验中，即使选择排名前10的保护性共生菌进行测试，单一物种亦难以有效抑制病原体生长。多数菌株未表现出显著定植抗性，其中表现最佳的大肠杆菌（同为肠杆菌科成员，已知为鼠伤寒沙门氏菌的竞争者）所提供的保护作用亦十分有限，病原体浓度仍可达到10⁸–10⁹ cells/mL。值得注意的是，当将这10种共生菌合并为多样化群落时，对两种病原体生长的抑制效果显著增强，病原体丰度被强烈压制。该结果证明，单一物种在独立状态下难以发挥有效的定植抗性，其保护作用高度依赖于菌株间的协同与群落的多样性背景。
四、研究结果：微生物多样性与群落结构协同驱动体外定植抗性
尽管微生物多样性对宿主健康的潜在益处已被广泛认知，但在观察性研究中其因果关系常受混杂因素干扰。为系统验证多样性在定植抗性中的直接作用，本研究从前期筛选出的前十位保护性菌种中，随机选取并构建了具有梯度多样性的合成微生物群落（包括2种、3种及5种物种组合），并在扩展竞争实验体系中评估其对病原体的抑制能力。
研究发现，不同物种组成的群落在定植抗性方面存在显著差异，表明群落的保护功能很大程度上取决于其具体的物种构成。值得注意的是，大肠杆菌在群落中表现出关键作用：单独存在时，其保护效果有限；而在多样化的群落背景下，当与其他菌种共存时，其对病原体生长的抑制能力显著增强。这种高阶互作效应揭示了微生物功能的环境依赖性，即特定菌株的保护作用需在适宜的生态互作网络中才能充分实现。
为进一步验证多样性效应，研究还构建了一个由50种非致病性共生菌组成的高多样性群落。通过模型分析发现，随着物种多样性的增加，群落的定植抗性呈现超线性增强，显著高于基于单一物种效应的简单叠加预测。这表明，微生物多样性不仅通过增加功能冗余，更可能通过促进物种间协同互作与生态位互补，共同提升对病原体的整体抵抗能力。
五、研究结果：生态多样性与复杂性在体内模型中同样驱动定植抗性
为验证体外研究结果的生理相关性，研究人员在无菌小鼠模型中评估了不同共生群落在抵御病原体定植中的作用。鉴于鼠伤寒沙门氏菌野生型易引发急性感染及严重肠道炎症，可能干扰对群落保护功能的直接评估，本研究选用其无毒变体进行实验，以排除炎症反应对病原体-宿主互作的混杂影响，从而将病原体定植丰度直接关联于疾病风险。
研究引入了与体外实验相同多样性梯度的合成群落（2、3及5种物种组合）。宏基因组测序分析证实，接种更高多样性的群落确实在小鼠肠道内形成了更高多样性的定植结构，并成功解析了各成员的相对丰度。与体外观察一致，微生物组多样性与粪便中两种病原体的丰度呈显著负相关。此外，通过物种剔除实验再次证明，大肠杆菌与其他群落成员间的互作对体内定植抗性具有关键作用。
与体外条件相比，哺乳动物肠道实现有效定植抗性所需的物种多样性阈值更高，这可能源于肠道环境在空间结构、营养梯度及宿主因素等方面的复杂性远超体外体系。然而，体内与体外实验揭示的核心机制保持一致：生态多样性及物种间的高阶互作对抵抗病原体定植均具有重要作用。研究进一步通过零模型分析表明，在高多样性条件下，观察到的定植抗性显著偏离基于简单竞争关系的预测，凸显了生态复杂性在功能输出中的关键地位。体外与体内结果的一致性，不仅证实了扩展竞争分析在研究定植抗性生态机制中的有效性，也增强了该发现在生物学系统中的普适性与解释力。
六、研究结果：生态位重叠与营养竞争介导多样性保护效应的机制解析
鉴于群落多样性与高阶互作对定植抗性的显著影响，研究进一步探讨其背后的生态学原理。通过基因组比对，量化了各共生群落与病原体在蛋白质家族组成上的功能相似性，以此反映潜在的生态位重叠程度及竞争强度。分析显示，随着群落物种数增加，其覆盖的蛋白质家族数量呈比例增长，且随机选取的群落具有良好的代表性。
大肠杆菌作为与病原体亲缘关系较近的菌种，显著提高了群落与病原体间的蛋白质家族重叠度。在控制其存在后，体外实验中群落的蛋白质家族与病原体的重叠度仍与其定植抗性呈强正相关，表明若共生群落编码与病原体高度相似的蛋白质功能集合，则能更有效地抑制病原体定植。该结果提示，生态位重叠是决定定植抗性强度的关键生态模式。
进一步聚焦于资源竞争这一生态位重叠的核心驱动力，研究通过对关键共生物种进行代谢谱分析发现，群落与病原体在碳源利用谱上的重叠程度与定植抗性密切相关：只有当代谢重叠足够高时，才能观察到显著的定植抗性；且重叠度最高的群落表现出最强的保护效果。
为直接验证营养竞争的作用，研究通过营养竞争与补充实验发现：若病原体可利用某种营养物质而大肠杆菌不能，则群落的定植抗性显著削弱；反之，若大肠杆菌能利用该养分，则保护作用得以恢复。这表明，微生物群落通过集体消耗病原体必需营养物质的能力，构成定植抗性的基础。营养阻滞效应呈现为群落的整体涌现特性，单一物种（如大肠杆菌）即使与病原体存在较高的基因组与代谢重叠，也难以独立实现有效的营养封锁。唯有在多样化群落中，通过物种间的功能互补与协同消耗，才能实现对病原体生长的有效限制。
七、研究结果：基于营养阻滞原理的群落保护性预测与验证
定植抗性虽为复杂生态特性，但其内在机制可通过营养竞争这一基本原理进行解析与预测。为进一步验证该原理的普适性与预测能力，研究团队将营养阻滞模型应用于新型菌株的保护性群落设计。
本研究选取了一株分离自患者尿液的抗菌素耐药性（AMR）大肠杆菌临床菌株作为目标病原体。鉴于AMR大肠杆菌是目前抗菌药物替代疗法研发的重点对象，且其相关感染致死率高，探究其定植控制策略具有重要临床意义。分析显示，该AMR菌株与共生型大肠杆菌的蛋白质重叠度最高，但根据前期研究结果推测，仅依靠单一物种难以实现充分的营养封锁，需引入其他菌株以协同扩大资源利用谱。
通过整合生物学数据与AMR大肠杆菌的营养利用特征，研究发现群落多样性可提高整体资源利用重叠度，但该效应显著依赖于共生型大肠杆菌的存在。为进一步验证预测能力，研究人员从约5万种可能的五物种群落组合中，通过算法筛选出4组预测具有高保护性的群落及4组预测保护性较弱的群落。
实验结果表明，与预测相符，高保护性群落在与AMR大肠杆菌共培养时，其中位病原体丰度比低保护性群落降低了约100倍。该结果证实，基于营养竞争原理的群落设计策略可有效识别并构建针对特定病原体的保护性微生物群落，为开发基于生态原理的感染防控手段提供了理论依据与方法学支持。
八、研究结论
本研究表明，高度多样化的肠道微生物组能够通过提升定植抗性，为宿主提供关键的健康保护。定植抗性并非单一菌株所能实现，而是微生物群落的整体涌现属性，其保护效应依赖于不同菌株间的协同作用。
值得注意的是，尽管微生物组多样性的增加普遍增强了抵御病原体的潜力，但其保护效能的强弱主要取决于共生群落与病原体之间在营养利用谱上的重叠程度。这一发现揭示了营养竞争是介导微生物群落防御功能的核心机制，也为未来通过理性设计或调控菌群结构以增强宿主抵抗病原体感染提供了重要的理论依据。
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