细胞作为生命活动的基本单元，其内部存在着复杂且精密的调控网络，生物分子修饰是该网络实现精准调控的核心方式之一，而ADP-核糖基化作为一种关键且保守的生物分子修饰（翻译后修饰）过程，广泛存在于原核生物和真核生物中，它扮演着“分子开关”的核心角色，通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）提供ADP-核糖基团，在“写入者”“擦除者”“阅读者”和“供给者”的协同作用下，对目标分子进行功能重塑，精准调控DNA修复、转录调控、细胞周期等多种生物学过程，进而参与调控细胞对内外环境信号的应答；近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，ADP-核糖基化的分子机制逐渐被揭示，其在疾病发生发展中的关键作用也受到广泛关注，成为生命科学领域的研究热点，为疾病治疗提供了全新的靶点与策略。
Suskiewicz MJ, Prokhorova E, Rack JGM, Ahel I. ADP-ribosylation from molecular mechanisms to therapeutic implications. Cell. 2023 Oct 12;186(21):4475-4495.
一、ADP-核糖基化的分子机制与核心调控元件
（一）基本反应过程
ADP-核糖基化是指在特定酶的催化下，将NAD⁺分子中的ADP-核糖部分转移至目标分子（包括蛋白质、核酸等）上，同时释放烟酰胺（NAM）的生物化学反应。根据修饰形式的不同，可分为单ADP-核糖基化（MARylation）和多ADP-核糖基化（PARylation）：前者是将单个ADP-核糖基团连接至目标分子；后者则通过ADP-核糖链的延伸与分支，形成聚ADP-核糖（PAR）链，实现对目标分子的深度修饰。这一修饰过程直接改变目标分子的结构构象，进而调控其活性、定位及相互作用网络。
（二）核心调控元件
ADP-核糖基化的精准调控依赖于四类核心功能元件的协同作用，构成了完整的调控体系：
1. 写入者（Writers）：即催化ADP-核糖基化反应的酶类，包括PARP家族成员、ARTC家族等。其中，PARP家族是真核生物中最主要的“写入者”，负责催化PARylation或MARylation反应的起始与延伸。例如，PARP1可在DNA损伤位点被快速激活，启动PAR链的合成。
2. 擦除者（Erasers）：指能够移除目标分子上ADP-核糖基团的水解酶，如PARG、ARH3、MACROD2等。这类酶通过水解ADP-核糖与目标分子之间的连接键，或降解PAR链，逆转ADP-核糖基化修饰，实现调控的动态平衡。
3. 阅读者（Readers）：是能够特异性识别ADP-核糖基化修饰位点的蛋白质或结构域，如Macro结构域、WWE结构域、PBZ结构域等。它们通过识别修饰信号，招募下游效应分子形成调控复合物，启动特定的生物学效应。
4. 供给者（Feeders）：为ADP-核糖基化反应提供NAD⁺的酶类，通过维持细胞内NAD⁺的稳态，保障修饰过程的持续进行。
Suskiewicz MJ, Prokhorova E, Rack JGM, Ahel I. ADP-ribosylation from molecular mechanisms to therapeutic implications. Cell. 2023 Oct 12;186(21):4475-4495.
二、ADP-核糖基化的生物学功能
ADP-核糖基化通过对靶分子功能的精准调控，参与多种关键生物学过程，是维持细胞正常生理功能的核心机制之一：
Suskiewicz MJ, Prokhorova E, Rack JGM, Ahel I. ADP-ribosylation from molecular mechanisms to therapeutic implications. Cell. 2023 Oct 12;186(21):4475-4495.
1. DNA损伤修复：这是ADP-核糖基化最核心的功能之一。当细胞受到紫外线、化学药物等外界因素影响导致DNA损伤时，PARP1等“写入者”会迅速被激活，在损伤位点催化PAR链的合成。PAR链作为信号分子，招募染色质重塑因子、DNA修复酶等下游蛋白，形成修复复合物，高效修复受损DNA，维持基因组的稳定性。
2. 转录与基因表达调控：ADP-核糖基化可通过修饰转录因子、组蛋白等关键分子，影响染色质的凝聚状态和转录复合物的组装，进而调控基因的转录活性。例如，对组蛋白的ADP-核糖基化修饰可导致染色质去浓缩，促进转录因子与启动子区域的结合，启动基因表达。
3. 细胞周期调控：在细胞周期的各个阶段，ADP-核糖基化通过调控周期蛋白、 CDK激酶等关键分子的活性，确保细胞周期的有序推进。异常的ADP-核糖基化修饰会导致细胞周期紊乱，进而引发细胞增殖异常或凋亡受阻。
4. 免疫应答调控：ADP-核糖基化在宿主的免疫防御中发挥重要作用。一方面，它可通过调控免疫细胞的活化、细胞因子的分泌等，参与适应性免疫和固有免疫应答；另一方面，病原体也可利用自身的ADP-核糖基化系统，干扰宿主的免疫反应，实现免疫逃逸。
三、ADP-核糖基化与疾病的关联及治疗应用
（一）与疾病的关联
由于ADP-核糖基化参与调控细胞生理功能的多个关键环节，其修饰异常必然会导致疾病的发生。目前已证实，ADP-核糖基化与多种疾病密切相关：
1. 癌症：异常的ADP-核糖基化修饰会导致DNA修复机制亢进、细胞增殖失控、凋亡受阻等，进而促进肿瘤的发生与发展。例如，PARP1在多种肿瘤细胞中高表达，通过增强DNA损伤修复能力，使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
2. 神经退行性疾病：在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，存在过度的ADP-核糖基化修饰，导致神经细胞的DNA损伤累积、线粒体功能异常，最终引发神经细胞死亡和认知功能障碍。
3. 感染性疾病：细菌和病毒等病原体可利用ADP-核糖基化作为“战争武器”，调控自身的生存与繁殖，同时干扰宿主的免疫防御。例如，某些细菌通过ADP-核糖基化修饰宿主细胞的关键蛋白，抑制宿主的吞噬作用和炎症反应；病毒则利用该机制对抗宿主的免疫监视，促进病毒复制。
（二）在疾病治疗中的应用
基于ADP-核糖基化与疾病的密切关联，以该过程为靶点的治疗策略已成为近年来的研究热点，其中PARP抑制剂（PARPi）的研发与应用取得了突破性进展：
1. 癌症治疗：PARPi通过抑制PARP酶的活性，阻断肿瘤细胞的DNA损伤修复途径。对于BRCA基因缺陷的肿瘤细胞，其自身的同源重组修复机制已受损，PARPi的应用会导致DNA损伤无法修复，最终引发肿瘤细胞凋亡。目前，已有多种PARPi被批准用于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等肿瘤的临床治疗，显著改善了患者的预后。此外，PARPi与化疗、放疗的联合治疗方案也在临床试验中展现出良好的疗效，为肿瘤治疗提供了更多选择。
2. 非肿瘤性疾病治疗：在神经退行性疾病中，过度的ADP-核糖基化会导致神经细胞损伤，PARPi可通过抑制异常的修饰反应，减少DNA损伤累积，保护神经细胞功能，为这类疾病的治疗提供了新的思路。同时，针对感染性疾病，靶向病原体ADP-核糖基化系统的抑制剂有望成为新型抗菌、抗病毒药物，为应对耐药性病原体提供解决方案。
四、ADP-核糖基化的研究现状与未来展望
（一）研究现状
近年来，随着质谱分析、晶体结构解析、基因编辑等技术的发展，ADP-核糖基化的研究取得了显著进展。在分子机制方面，已明确了主要“写入者”“擦除者”“阅读者”的功能及作用模式，揭示了其在DNA修复、免疫应答等过程中的调控网络；在疾病关联方面，证实了ADP-核糖基化异常在多种疾病中的关键作用，为疾病的诊断提供了潜在标志物；在治疗应用方面，PARPi的成功上市验证了以ADP-核糖基化为靶点的治疗策略的可行性，推动了相关药物的研发进程。 然而，该领域仍存在诸多未解之谜：例如，不同“写入者”“擦除者”“阅读者”之间的协同调控机制尚未完全阐明；除蛋白质外，核酸等其他分子的ADP-核糖基化修饰功能仍需深入探索；针对不同疾病的特异性靶点筛选及药物研发仍面临挑战。
（二）未来展望
未来的研究将围绕以下方向展开：一是深入解析ADP-核糖基化的分子机制，特别是不同修饰形式的特异性调控网络，以及在不同细胞类型和生理病理状态下的功能差异；二是拓展ADP-核糖基化与疾病的关联研究，挖掘新的疾病相关靶点和诊断标志物；三是推动治疗药物的研发与优化，除了进一步优化PARPi的疗效和安全性外，开发针对其他核心调控元件的抑制剂、激动剂等，丰富治疗策略；四是探索ADP-核糖基化在病原体与宿主相互作用中的作用机制，为感染性疾病的治疗提供新靶点。 随着技术的不断进步和研究的持续深入，ADP-核糖基化这一“分子开关”的奥秘将被进一步揭开，其在生命科学研究和疾病治疗中的应用前景将更加广阔，为人类健康事业提供更有力的支撑。
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