系统性红斑狼疮（SLE）是一类发病机制繁杂、临床表型高度异质的自身免疫性疾病。该病的病理进展与固有免疫、适应性免疫两大系统的功能紊乱密切相关，在遗传易感与环境诱因的共同作用下，机体产生大量自身抗体，进而诱发多脏器组织损伤。对于狼疮性肾炎（LN）患者而言，早期精准诊断与规范化干预治疗，是改善疾病预后的核心关键。而精准、稳定的生物标志物，能够为SLE早期筛查、疾病活动度动态监测、治疗效果评估提供重要的临床依据。

 

上海交通大学医学院附属仁济医院团队在《Expert Rev Clin Immunol.》发表的综述研究。该综述以SLE高发受累器官为核心研究对象，重点围绕皮肤、肾脏、神经系统三大损伤部位，系统梳理了各类新型生物标志物在疾病诊断、病情监测、疗效评估中的应用价值与临床前景。

  

该综述核心研究结论可总结为三大方向：

（1）皮肤型红斑狼疮的相关生物标志物，可从外周血及病变皮肤组织中筛选获取，能够有效应用于早期疾病筛查、皮肤损伤活动度判定、皮肤红斑狼疮（CLE）与系统性红斑狼疮（SLE）的鉴别诊断，同时可精准评估患者的临床治疗效果；

（2）狼疮肾炎（LN）已发掘多种高潜力生物标志物，其中尿血管细胞粘附分子VCAM-1、尿单核细胞趋化蛋白MCP-1经过大量临床验证，可作为评估肾脏病变活动度的核心指标，临床应用价值突出；尿可溶性CD163则能够精准反映肾脏组织损伤严重程度，为治疗效果评估提供有效参考；

（3）神经精神性狼疮（NPSLE）目前仍存在诊断短板，尚未筛选出同时具备高灵敏度、高特异性的特异性生物标志物，临床诊断仍面临较大挑战。

 

一、皮肤损伤相关生物标志物研究

皮肤是SLE患者第二大常见受累器官，临床数据显示70%-80%的SLE患者在疾病进程中会出现不同程度的皮肤损伤。根据临床病理特征与病程特点，SLE皮肤病变可分为三大类型：急性皮肤红斑狼疮（ACLE）、亚急性皮肤红斑狼疮（亚急性CLE）及慢性皮肤红斑狼疮（CCLE）。

 

1.1 诊断相关生物标志物

多项临床研究证实，多种自身抗体与SLE皮肤损伤表现高度关联，其中包括高滴度抗核抗体（ANA）、抗ds-DNA抗体、抗Ro抗体（SSA）、抗La抗体（SSB）、抗核糖核蛋白（RNP）抗体及抗Sm抗体。尤其抗Ro抗体与抗La抗体，是诱发SLE患者皮肤光敏性损伤的关键关联指标。

 

有学者针对不同ANA亚型展开对比研究，将研究对象分为健康人群、无SLE的盘状红斑狼疮患者（DLE+SLE-）、合并SLE的盘状红斑狼疮患者（DLE+SLE+）、无DLE的SLE患者（DLE-SLE+）四组，结果发现四组研究对象的血清ANA IgG/IgM比值呈依次递增趋势，该比值差异可作为皮肤病变合并全身免疫损伤的参考依据。

 

同时，病变皮肤组织中的多种蛋白及细胞因子表达水平与皮肤损伤程度密切相关，生长抑制特异性蛋白6（Gas6）、CXCL16、IL-23、BAFF及VGLL3的高表达，均提示皮肤存在活动性病理损伤。

 

除辅助诊断SLE皮肤受累外，鉴别孤立性CLE与SLE合并CLE的特异性生物标志物，对临床精细化管理至关重要。研究证实，3种IgG抗体（抗U1-snRNP-c抗体、抗过氧化物酶抗体、抗组蛋白H4抗体）与4种IgA抗体（抗TTG抗体、抗LC1抗体、抗KU-P70/80抗体、β2MIgA抗体）可有效区分两类病症，鉴别效能良好。

 

1.2 疾病进展预测指标

临床统计数据显示，5%-25%的CLE患者会随病程进展发展为典型SLE，且疾病转化风险因CLE亚型不同存在显著差异。ANA、抗DNA抗体、抗Sm抗体、抗U1RNP抗体、抗Ro抗体的滴度异常升高，是CLE患者进展为SLE的高危预警因素。

一项纳入65例CLE患者的回顾性临床研究发现，最终合并SLE的DLE患者，普遍存在皮肤病变进行性加重、血沉（ESR）升高、免疫球蛋白水平紊乱、ANA持续阳性等特征，可作为疾病转化的综合预判依据。

 

二、肾脏损伤相关生物标志物研究

肾脏受累是SLE最常见的严重脏器损伤表现，60%的成年SLE患者及80%的儿童SLE患者会继发肾脏病变。目前临床常用的传统肾脏评估指标，包括蛋白尿、尿蛋白/肌酐比值、血清肌酐、尿沉渣细胞形态、抗ds-DNA抗体及补体水平等，在肾脏损伤早期诊断、病情动态监测中灵敏度与特异性均存在明显不足，难以满足早期干预的临床需求，因此无创、精准的新型肾脏生物标志物成为研究热点。

 

2.1 细胞因子与趋化因子类标志物

血清增殖诱导配体水平（sAPRIL）与LN患者蛋白尿严重程度、肾脏组织活动度直接相关，当sAPRIL数值＞4ng/ml时，可有效预判临床治疗失败风险，为调整治疗方案提供参考。

单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）作为CC趋化因子家族核心成员，是目前LN尿液生物标志物中研究最充分的指标之一。一项荟萃分析结果表明，活动性LN患者的尿液MCP-1（uMCP-1）水平显著高于非活动期患者，该指标鉴别活动性与非活动性LN的总体灵敏度达89%、特异度达63%。除此之外，uMCP-1可提前2-4个月预判肾脏病变复发风险，同时可实时反映患者的临床治疗应答效果，具备重要的远期监测价值。

 

2.2 细胞粘附分子类标志物

多种细胞粘附分子被证实与LN病理进程密切相关，包括白细胞活化粘附分子（ALCAM）、细胞间粘附分子1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子1（VCAM-1）、神经细胞粘附分子1（NCAM-1）及L-选择素。

临床研究表明，尿ALCAM（uALCAM）对增生性LN与膜性LN的鉴别效能优于传统生化指标，而uALCAM与尿VCAM-1（uVCAM-1）的表达水平，均与肾脏组织学活动度高度相关。此外，活动性SLE患者血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平显著升高，尿NGAL可作为评估LN患者治疗应答的重要标志物。

 

2.3 其他新型肾脏标志物

尿可溶性CD163（uCD163）是极具潜力的LN新型无创标志物。临床随访研究发现，患者治疗6个月后的uCD163表达水平，可精准预判治疗12个月时的肾脏完全应答情况，其诊断灵敏度与特异度均高于87%。

血清抗C1q抗体可特异性识别SLE肾脏受累状态，能够有效区分活动性LN与其他原发性、继发性肾脏疾病。同时，血清抗C1q抗体、抗C3b抗体的动态变化，可用于长期监测LN病情复发风险，为病情管控提供依据。

 

三、神经精神系统损伤相关生物标志物研究

神经精神性狼疮（NPSLE）是SLE最为凶险的严重并发症之一。由于该病临床症状繁杂多样，且目前缺乏统一的诊断金标准，导致NPSLE的临床诊断难度极大。而生物标志物的开发与应用，为NPSLE的辅助诊断、病情活动监测、治疗效果预判提供了全新思路，现已成为该领域的研究重点。

  

在众多NPSLE候选生物标志物中，脑脊液IL-6的临床应用前景最为突出。国内外多项独立研究均证实，NPSLE患者脑脊液内IL-6水平呈显著性升高，该指标不仅可辅助确诊疾病，还能动态监测病情活动程度，精准评估临床治疗效果。此外，抗p抗体等自身抗体参与NPSLE的病理发病过程，同样是极具研发价值的潜在生物标志物。

 

四、总结与展望

生物标志物是可客观量化检测的生物学指标，能够精准反映机体正常生理状态、异常病理进程及治疗干预后的应答变化，在疾病临床诊疗、机制研究、药效评估等领域发挥着不可替代的作用。SLE作为一类临床表现、预后转归高度异质的复杂性自身免疫病，传统检测指标已无法满足精准诊疗的需求，临床亟需高灵敏度、高特异性的新型生物标志物完善诊疗体系。

综上，筛选并验证适配SLE器官损伤的新型特异性生物标志物，能够有效优化疾病的早期诊断、分型判定、病情监测及疗效评估流程，完善SLE临床管理体系，同时为个体化、精准化靶向治疗方案的研发提供重要的理论支撑。

 

参考文献：Ding H, Shen Y, Hong SM,et al. Biomarkers for systemic lupus erythematosus - a focus on organ Damage[J]. Expert Rev Clin Immunol. 2023 Sep 15. doi: 10.1080/1744666X.2023.2260098. Epub ahead of print. PMID: 37712757.

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